Donna: obesità e riproduzione

Esempio classico di come obesità, nutrizione e riproduzione passeggino a braccetto nella donna è la PCOS o sindrome dell’ovaio policistico.

Si tratta di una complessa sindrome ad eziopatogenesi multifattoriale, attualmente non del tutto chiarita, caratterizzata da alterazioni morfologiche delle ovaie e da un quadro clinico variabile in cui si sommano alterazioni endocrine e metaboliche, con risvolti di notevole impatto sulla salute della donna dal punto di vista riproduttivo, metabolico, estetico e psicologico.

Colpisce il 5 – 17% della popolazione caucasica con esordio spesso in adolescenza e il 4 – 8% delle donne in età fertile ed è la causa primaria di:

• irregolarità mestruali;

• anovulatorietà, sterilità e subfertilità;

• manifestazioni endocrino/metaboliche;

• disagi estetici e di immagine.

Il quadro clinico è diverso e può essere diversificato in funzione dell’età:

• in adolescenza si riconoscono principalmente oligomenorrea, mestruazioni irregolari, irsutismo e sovrappeso;

• nell’età adulta manifestazioni sono irsutismo, obesità con ridotta tolleranza al glucosio e infertilità;

• in post-menopausa si osserva ancora ridotta tolleranza al glucosio, ma anche diabete di tipo 2, dislipidemia, malattie cardiovascolari, ipertensione, neoplasia.

Ma qual è l’eziopatogenesi?

La PCOS è una patologia multifattoriale, in cui molteplici possono essere i fattori scatenanti.

L’ovaio è predisposto ad una maggiore produzione di androgeni che:

– stimolano i recettori periferici per gli androgeni – unità pilosebacea;

– modificano la pulsatilità dell’ipotalamo;

– stimolano la crescita della massa grassa addominale;

– aumentano l’atresia follicolare e quindi la anovulatorietà.

L’ipotalamo è predisposto ad una maggiore liberazione di LH che stimola la steroidogenesi androgenica e impedisce l’ovulazione.

L’aumentata resistenza periferica e l’iper-insulinemia:

– stimolano la produzione ovarica di androgeni – sinergicamente all’LH – e modificano la steroidogenesi da parte della massa grassa addominale, ghiandola periferica;

– stimolano la crescita della massa grassa, la dislipidemia per lipogenesi.

Da notare che, attualmente, non è noto il primum movens che provoca la cascata di reazioni a catena.

Sono varie, infatti, le teorie:

• eziopatogenesi ovarica: un danno primario intrinseco all’ovaio, lo predispone ad una maggiore produzione di androgeni – androstenedione e testosterone;

• eziopatogenesi ipotalamica: una anomalia secretoria dell’ipotalamo porta l’ipofisi a liberare quote superiori di LH, alterando il rapporto FSH/LH e attivando la steroidogenesi in senso androgenico;

• eziopatogenesi insulinica: un fisiologico incremento della resistenza insulinica mediato dall’aumento puberale del GH determina iperinsulinemia compensatoria che regola le concentrazioni di IGF-I. L’insulina e l’IGF-I esercitano, poi, un effetto mitotico sulle cellule granulosa/teca e aumentano la steroidogenesi, potenziando l’efficacia delle gonadotropine;

• eziopatogenesi genetica: è documentata una familiarità tra il 40 e 50% dei cas,i ma non è noto il meccanismo di trasmissione familiare, a eccezione del fenotipo con costante presenza di ovaie ingrandite e policistiche, che sembra manifestare carattere di trasmissione dominante.

L’iperandrogenismo, che è alla base dell’anovulazione, delle ovaie policistiche, dell’irsutismo e dell’acne tipici della PCOS è causato, quindi, dalla genetica, dall’obesità, da uno stile di vita sedentario, che, a loro volta, sono causa da un lato di un aumento del rilascio pulsatile di GnRH, che va ad alterare il rapporto LH/FSH, a favore dell’LH, e dall’altro di insulino-resistenza, che determina iperinsulinemia compensatoria.

Gli androgeni in eccesso, tra le altre cose, stimolerebbero una localizzazione preferenzialmente addominale o centrale del tessuto adiposo.

L’adiposità addominale, a sua volta, esacerberebbe l’iperandrogenismo con diversi meccanismi, tra cui la riduzione di adiponectina, l’eccesso di citochine e lo stress ossidativo, che si renderebbero responsabili di una esaltata insulino-resistenza e di iperinsulinemia.

Di recente è emerso anche il ruolo della leptina, un vero e proprio ormone, in grado di diminuire il senso della fame e, tramite la termogenesi adattativa, aumentare la spesa energetica dell’organismo.

Nelle donne obese l’iperinsulinemia stimolerebbe un’aumentata secrezione di leptina, ma, se presente anche PCOS, la secrezione di leptina sarebbe “vanificata” dallo stato di insulino-resistenza vigente negli adipociti.

Inoltre, il grasso viscerale, più rappresentato di quello sottocutaneo nelle donne con PCOS, produrrebbe meno leptina e questo si tradurrebbe in una mancata riduzione della sensazione di fame, con il peggioramento dell’obesità e della correlata insulino-resistenza.

L’insulino-resistenza si presenta nel 60 – 70% delle pazienti con PCOS ed è riferibile ad una riduzione della funzione dei recettori della famiglia tirosin-chinasici per l’insulina presenti nei muscoli striati nel tessuto adiposo e nel miocardio, i cui meccanismi sono tuttora oggetto di studio.

Come conseguenza si instaura un’iperinsulinemia, riscontrabile in letteratura in circa il 70 – 80% delle obese ma anche nel 30 – 40% delle pazienti magre o normopeso.

L’iperinsulinemia determina ulteriore iperandrogenismo attraverso vari meccanismi:

• mantenendo il grasso viscerale e addominale ove avviene la conversione degli androgeni in estrone, che ha feedback + su LH e sulla sintesi di PRL questa ultima a sua volta in grado di determinare anovulazione;

• stimolando le cellule della teca ovarica con azione LH – like (co-gonadotopina);

• aumentando i pulse di LH

• potenziando l’azione dell’ACTH sul surrene

• sopprimendo la sintesi epatica dell’SHBG e della Proteina 1 di legame delle IGF – Insulin Like Grow Factor Binding Protein 1, IGFBP-1 -, con conseguente aumento della biodisponibilità di testosterone libero e di IGF-1. Quest’ultimo agirebbe stimolando la secrezione di progesterone ed estradiolo e aumentando l’attività aromatasica e la produzione di androgeni rispettivamente nelle cellule della granulosa e in quelle tecali.

Coinvolto nell’iperandrogenismo è anche l’inositolo, presente in natura principalmente nelle forme di mioinositolo, MI, e di D-chiro-inositolo, DCI. Entrambi svolgono la funzione di secondo messaggero dell’insulina.

In particolare il MI è responsabile di:

• uptake del glucosio;

• riduzione dei livelli di insulina e dell’indice HOMA;

• miglioramento dei livelli di LH e del rapporto LH/FSH.

Il DCI, invece, è responsabile della sintesi del glicogeno e, a livello ovarico, della sintesi degli androgeni.

In pazienti con PCOS a livello ovarico si osserva una carenza di MI e un eccesso di DCI e, non a caso, si riscontrano due caratteristiche della sindrome e cioè:

– ridotta qualità ovocitaria da ridotto apporto energetico conseguente a minore uptake del glucosio;

– iperproduzione di androgeni per aumento del DCI insulino mediata.

L’insulino-resistenza, come riassunto in Figura 1, determina anche:

• iperglicemia, che, a sua volta, stimola un incremento della produzione di insulina dalle cellule β-pancreatiche. Questo si traduce, poi, con il tempo, in un effetto pro-apoptotico e citotossico a carico delle stesse cellule con sviluppo di diabete mellito di tipo 2;

• iperandrogenismo, come già visto, che determina un aumentato riassorbimento tubulare di sodio e acqua, con conseguente ipertensione arteriosa e disfunzione endoteliale da ridotta disponibilità di monossido di azoto;

• aumentato rilascio di acidi grassi liberi da parte del tessuto adiposo, con sovraccarico epatico, dislipidemia aterogena dovuta all’incremento dei trigliceridi, alla riduzione di HDL e all’incremento di LDL piccole e dense.

Il tutto si traduce in un aumentato rischio trombotico.

Per la diagnosi di PCOS sarà quindi necessario riconoscere almeno due tra le seguenti manifestazioni – criteri di Rotterdam:

1. oligomenorrea e/o anovulazione;

2. segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo;

3. ecostruttura policistica delle ovaie.

Sono stati individuati alcuni fenotipi relativi alla sindrome che la classificano in base alla combinazione di tre criteri principali: si distinguono quattro fenotipi:
fenotipo A, tutti e tre i criteri;
fenotipo B, iperandrogenismo + oligo/anovulazione;
fenotipo C, iperandrogenismo + ovaio policistico;
fenotipo D, oligo/anovulazione + ovaio policistico.

Il particolare, assetto endocrino caratterizzato, oltre che dall’iperandrogenismo, da insulino-resistenza e da alterazioni metaboliche che aumenteranno l’incidenza di:

• diabete mellito tipo 2;

• obesità 60 – 80%;

• rischio cardiovascolare;

• sindrome metabolica.

Infine, coesistenza di alterazioni della sfera riproduttiva con:

• anovulazione;

• complicanze in gravidanza e sulla riproduzione;

• aumentato rischio per neoplasie: endometrio/mammella.

La PCOS è, quindi, una sindrome caratterizzata da un quadro estremamente complesso, in cui convogliano condizioni quali obesità, diabete mellito, dislipidemie, sindrome metabolica, oltre che complicanze in gravidanza e sulla riproduzione, quali anovulazione, aborti ricorrenti, aumentato rischio di diabete gestazionale, ipertensione e preeclampsia, e aumentato rischio di cancro endometriale.

È proprio per questa complessità che per il trattamento è richiesto un team multidisciplinare composto da ginecologo, dermatologo, psicologo, nutrizionista, endocrinologo e diabetologo, i cui obiettivi terapeutici sono:

• problemi endocrino – metabolici e legati alle complicanze a lungo termine per diabete tipo II e sindrome metabolica;

• problemi connessi alla fertilità;

• problemi estetici;

• sofferenza sfera psico-affettiva.

Le strategie terapeutiche non farmacologiche prevedono, dunque:

1) riduzione peso corporeo: dieta, esercizio fisico, stile di vita. Un calo del peso pari al 10% sembra indurre cicli ovulatori nel 55 – 95% dei casi in 6 – 8 mesi, grazie all’aumento della sensibilità all’insulina e al miglioramento della funzione ovarica;

2) supporto psicologico: principi motivazionali;

3) trattamenti dermatologici ed estetici per acne/irsutismo/acanthosis nigricans;

4) terapia chirurgica: dilling ovarico e/o chirurgia estetica.